THE ROLE OF THE MITOCHONDRIAL CALCIUM UNIPORTER (MCU) IN THE CARDIAC INJURY INDUCED BY ISCHEMIA AND REPERFUSION

L’uptake di Ca2+ mitocondriale contribuisce al danno cardiaco indotto da ischemia/riperfusione. Questo concetto è derivato da numerosi studi che hanno valutato il ruolo della proteina deputata all’uptake di Ca2+ mitocondriale servendosi di un approccio farmacologico. Tuttavia, la recente identificazione della struttura molecolare del canale responsabile dell’uptake di calcio definito MCU, ha reso possibile un approccio di tipo genetico, evitando i numerosi effetti collaterali degli inibitori farmacologici. Basandosi su i dati finora raccolti si presuppone che il silenziamento di MCU porti ad una riduzione del danno cardiaco in seguito ad I/R, e al contrario la sua sovraespressione ad un aumento del danno. Tuttavia i dati presentati in questa tesi mostrano un quadro più complesso in cui un moderato aumento del Ca2+ induce un effetto cardioprotettivo, che invece viene abrogato da un eccessivo carico di Ca2+ a livello mitocondriale. Cardiomiociti neonatali di ratto sovraesprimenti MCU tramite un infezione con adenovirus, mostrano una riduzione della mortalità sottoposti ad un protocollo di I/R (41.82%±8.37 vs 60.44%±11.68, p<0.05). L’evidenzia di questo effetto cardioprotettivo viene confermato anche da dati ottenuti ex vivo, in topi infettati con un virus adeno-associato di tipo 9 codificante per MCU-flag. Il cuore isolato sovraesprimente MCU sottoposto ad un protocollo di I/R in Langendorff mostra una riduzione della mortalità se comparato ad animali controllo (17.14±7.71 vs 30.16 ±10.35). Questa marcata riduzione della mortalità è accompagnata da una riduzione dello stress ossidativo in seguito all’evento post ischemico. Tuttavia, i cardiomiociti neonatali sovraesprimenti MCU mostrano un aumento dei ROS a livello basale, che correla con l’attivazione di Akt, chinasi coinvolta nei meccanismi di sopravvivenza cellulare. PP2A, fosfatasi coinvolta nella regolazione a monte di Akt, risulta essere più fosforilata quando MCU è sovraespresso, risultando perciò inattiva. Inoltre, l’attivazione di Akt viene abolita in seguito al trattamento con antiossidanti. Queste evidenze suggeriscono che un moderato aumento dell’uptake di Ca2+ mitocondriale indotto dalla sovraespressione di MCU sia responsabile dell’attivazione di un meccanismo di cardioprotezione che porta all’attivazione di meccanismi di sopravvivenza cellulare. Tuttavia, la cardioprotezione indotta dalla sola sovraespressione di MCU viene abrogata dalla co-espressione di MCU e MICU1, che determinano un massivo aumento di Ca2+ mitocondriale. Quest’ultima osservazione conferma che l’overload di Ca2+ mitocondriale è un fattore determinante nella mortalità indotta dal danno ischemico. Inoltre, appare evidente che il livello di Ca2+ mitocondriale sia il fattore determinante tra danno e protezione cardiaca. Questa tesi dimostra come un moderato aumento di Ca2+ mitocondriale possa determinare un effetto cardio-protettivo mediato da ROS. Inoltre, si potrebbe speculare che questo meccanismo di protezione rimandi all’effetto cardio-protettivo indotto dall’esercizio fisico.