The Adrenal Vein sampling International Study (AVIS): main results of phase 1 and 2 of the study

Introduzione. L’iperaldosteronismo primario (PA) è la forma più comune di ipertensione arteriosa secondaria da causa endocrina. Per distinguere le forme chirurgicamente guaribili da quelle che esigono la sola terapia medica, le attuali linee guida dell’Endocrine Society raccomandano l'esecuzione del cateterismo venoso surrenalico (AVS), un’indagine ritenuta invasiva, rischiosa, tecnicamente difficile e di ardua interpretazione. Tuttavia non è ancora del tutto noto, se e come queste linee guida vengano applicate ed interpretate nella pratica clinica. Questo studio, the Adrenal Vein sampling International Study (AVIS), è stato ideato con l’intento di chiarire le modalità di utilizzo ed interpretazione dell’ AVS nei centri mondiali di riferimento. Materiali e metodi. E’ uno studio retrospettivo, osservazionale, multicentrico, internazionale ed i centri partecipanti sono stati scelti tra quelli che hanno pubblicato dati su PA e AVS nella letteratura scientifica inglese nel periodo compreso tra il 2005 e il 2010. Lo studio prevede 2 fasi: la prima ha lo scopo di raccogliere i dati relativi alle modalità di esecuzione ed interpretazione dell’AVS, mentre la seconda di raccogliere i dati individuali dei pazienti sottoposti al AVS. Obiettivi dello studio. I principali obiettivi della prima fase dello studio sono stati quelli di chiarire una serie di quesiti irrisolti inerenti all’utilizzo e alla performance diagnostica dell’AVS per la diagnosi di PA. In particolare, ci si è proposti di accertare: 1) la percentuale di pazienti con PA che vengono sottoposti ad AVS ed il numero di AVS eseguiti presso i maggiori centri internazionali di riferimento; 2) il tasso di complicanze (intese come rotture delle vene surrenaliche verificatesi durante l’AVS) e gli eventuali predittori delle stesse; 3) le modalità d’esecuzione dell’AVS; 4) le modalità di interpretazione ed utilizzo dei suoi dati; 5) la percentuale di utilizzo degli indici di selettività, di lateralizzazione e soppressione controlaterale ed i loro valori di riferimento; 6) il costo di AVS per il paziente ed il sistema sanitario dei diversi paesi. Nella seconda parte dello studio sono stati raccolti i dati individuali dei pazienti sottoposti all’AVS per: valutare il tasso di AVS bilateralmente selettivi in funzione dei diversi valori soglia dell'indice di selettività; identificare il miglior valore soglia che identifica la lateralizzazione dell’aldosterone; chiarire se la soppressione controlaterale permette la diagnosi di lateralizzazione in presenza di AVS solo unilateralmente selettivi; valutare il tasso dei pazienti con ipersecrezione unilaterale dell’ aldosterone curata con la surrenectomia; stabilire se la terapia medica induce ad un miglioramento della pressione arteriosa in soggetti con ipersecrezione bilaterale del aldosterone; valutare la concordanza / discordanza tra test radiologici ed AVS nella diagnosi di lateralizzazione di aldosterone. Per motivi di tempo e di brevità di questa analisi preliminare, i dati sulla soppressione controlaterale non saranno inclusi. Risultati. Fase 1: sono stati raccolti dati su 2604 AVS eseguiti presso 20 centri mondiali di riferimento sparsi in Europa, Asia, Nord America e Australia. Dall’analisi dei risultati è emerso che la percentuale di pazienti con PA, sistematicamente sottoposti all’AVS, è pari al 77%, con un’ampia variabilità tra i diversi centri (dal 40% al 100%). La percentuale di complicanze è risultata pari allo 0.61%, con correlazione significativa tra il numero di complicanze ed il numero di AVS eseguiti presso ogni singolo centro (p=0.002) e correlazione inversamente proporzionale al numero di AVS eseguiti dal singolo radiologo (p=0.007). Il numero di radiologi che eseguono l’AVS nei singoli centri è mediamente di 2 radiologi/centro (variabile tra 1 e 7) ad eccezione di 2 centri, dove rispettivamente 6 e 7 radiologi erano coinvolti nell’esecuzione della procedura. La maggior parte dei centri (13/20) utilizza il cateterismo sequenziale e solo 7 centri il cateterismo simultaneo bilaterale. Per quanto riguarda l’impiego del test di stimolazione con ACTH i centri si sono distribuiti quasi equamente tra quelli che utilizzano tale stimolazione (55%) e quelli che non la utilizzano (45%). Dalle analisi non è emersa una correlazione tra il cateterismo sequenziale e l’utilizzo del test di stimolazione con ACTH. L’indice di selettività (SI) viene calcolato nel 90% dei centri ed i suoi valori di riferimento variano da 1.1 a 3 in condizioni basali e da 2 a 10 dopo la stimolazione con ACTH. Un centro utilizza solo i valori ormonali assoluti, mentre un altro centro non calcola il SI ma solo gli indici di lateralizzazione e soppressione controlaterale. L’indice di lateralizzazione (LI) è calcolato nel 95% dei centri ed i suoi valori di riferimento variano da 2 a 5 in condizioni basali e da 2 a 4 dopo la stimolazione con ACTH. L’indice di soppressione controlaterale (CSI) viene calcolato in 65% dei centri e i suoi valori di riferimento variano da 0.5 a 1 in condizioni basali e da 0.9 a 1 dopo la stimolazione con ACTH. Non è emersa una correlazione significativa tra l’utilizzo della stimolazione con ACTH ed il calcolo del CSI. In caso di non disponibilità di AVS bilateralmente selettivi, il 60 % dei centri utilizza per diagnosi anche gli AVS non selettivi bilateralmente. E’ stata trovata una correlazione significativa (p=0.05) tra l’uso di AVS non selettivi ed il calcolo del CSI. Per quanto riguarda i costi dell’AVS, i risultati di questa analisi hanno evidenziato un’ampia variabilità tra i diversi centri ed i diversi paesi. Il costo del singolo AVS varia da 80 a 10.532 euro per il sistema sanitario nazionale e da 0 a 1.357 euro a carico del paziente. Fase 2: l’analisi dei dati della seconda fase dello studio è stata eseguita solo su dati parziali, a causa del ritardato inserimento degli stessi da parte di alcuni centri. In questa analisi preliminare sono state raccolte informazioni su 1.030 pazienti con PA sottoposti all’ AVS, provenienti da 15 centri differenti. Il 43% dei pazienti presentava ipertensione arteriosa resistente, il 59% era di sesso maschile e la razza caucasica era quella predominante. L’analisi del miglioramento della pressione arteriosa, indipendentemente dal tipo di trattamento (medico o chirugico), al follow up ha evidenziato il 19% di pazienti normotesi, il 49% con significativo miglioramento della pressione - definita come pressione arteriosa normale con lo stesso o ridotto numero di farmaci e/o pressione arteriosa simile a quella basale, ma con una marcata diminuzione di farmaci (> 2 farmaci) - , il 25% ha presentato solo un lieve miglioramento della pressione arteriosa - riduzione della pressione arteriosa sistolica o distolica >10%, senza il raggiungimento della normotensione con lo stesso o ridotto numero di farmaci - , mentre, l’ 8% dei casi non ha presentato alcun miglioramento. Le donne ed i soggetti di razza caucasica o africana presentavano un outcome migliore. Per quanto riguarda l’outcome pressorio nei pazienti surrectomizzati, al follow up, il 34% dei pazienti era normoteso, il 45% con significativo miglioramento della pressione, il 16% ha presentato solo un lieve miglioramento e nel 5% dei casi non c’era alcun miglioramento. Dall’analisi è stata evidenziata anche la bassa percentuale di pazienti sottoposti alla surrenectomia, in media il 53% dei pazienti, con ampia variabilità tra i diversi centri. Per quanto riguarda il controllo della pressione arteriosa con la sola terapia medica nei soggetti con ipersecrezione bilaterale di aldosterone, la maggioranza (circa il 75%) ha presentato solo un lieve miglioramento del controllo pressorio, mentre nel 24% dei casi non c’era alcun miglioramento. La valutazione del tasso di AVS bilateralmente selettivi in funzione dei diversi valori-soglia dell'indice di selettività, ha evidenziato che, l’aumento del numero di AVS bilateralmente selettivi, era inversamente proporzionale al valore soglia del SI, sia in condizioni basali che dopo lo stimolo con ACTH. Per identificare il miglior valore soglia che identifica la lateralizzazione dell’aldosterone, sono stati esaminati i pazienti con AVS bilateralmente selettivi, con evidenza di ipersecrezione unilaterale di aldosterone, sottoposti a surrenectomia, che al follow up presentavano l’ipertensione arteriosa curata o significatamene migliorata. Questa analisi ha evidenziato che, ad ogni SI, maggiore è il valore soglia che identifica la lateralizzazione dell’aldosterone, più alto è il tasso di pazienti con ipertensione arteriosa curata o significatamene migliorata. Per quanto riguarda la concordanza tra test radiologici ed AVS nella diagnosi di lateralizzazione di aldosterone, l’analisi condotta nel gruppo di pazienti con AVS bilateralmente selettivo, con evidente lateralizzazione dell’aldosterone, sottoposti alla surrenectomia, ha evidenziato concordanza tra i 2 test diagnostici in solo il 57% dei casi a destra e il 65% dei casi a sinistra. Conclusioni. Nonostante il fatto che il PA sia la forma più comune di ipertensione arteriosa secondaria da causa endocrina e che l’AVS sia ritenuto indagine “gold standard” per la diagnosi differenziale tra i suoi due principali sottotipi, e quindi per la scelta del trattamento più appropriato (medico o chirurgico), i risultati della prima fase dello studio AVIS hanno documentato l’esistenza di marcate diversità nella percentuale di utilizzo, nelle modalità d’esecuzione e d’interpretazione nei diversi centri di riferimento mondiali. Lo studio ha evidenziato un tasso di complicanze globalmente minimo, pari allo 0.61%. Quindi nonostante l’AVS sia generalmente considerato un’indagine invasiva, in realtà in presenza di mani esperte, esso risulta essere sicuro. Questo dato conferma le raccomandazioni delle attuali linee guida dell’Endocrine Society di sottoporre ad AVS tutti i pazienti con PA in assenza di controindicazioni al trattamento chirurgico. La fase 2 dello studio attraverso l’analisi dei dati individuali ha evidenziato che la scelta di valori più restrittitivi dell’indice di selettività e dell’indice di lateralizzazione si traduce in maggiori tassi di guarigione e miglioramento dell’ipertensione arteriosa, al prezzo dell’esclusione di un numero maggiore di pazienti dalla surrenectomia.