Valutazione delle risposte immunitarie umorali e cellulari di tipo B in soggetti vaccinati con Gardasil o Cervarix

Il carcinoma della cervice uterina rappresenta la seconda causa di morte per tumore tra le giovani donne fra i 15 e i 44 anni, dopo il tumore al seno. Si stimano infatti a livello mondiale 530.000 nuovi casi di tumore cervicale all’anno e circa 275.000 decessi. Lo sviluppo del tumore alla cervice uterina è imputabile all’infezione persistente, sessualmente trasmessa, di alcuni genotipi ad alto rischio di Papillomavirus (HPV); in particolare più del 70% di tutti i tumori cervicali è correlato con la presenza di HPV16 e 18 mentre il rimanente 25% è legato all’infezione causata da altri genotipi di HPV come 31, 33, 45 e 58. Le donne immunocompetenti sono in grado di eliminare spontaneamente le infezioni dei genotipi ad alto rischio in 12-18 mesi. La seroconversione che deriva dall’infezione non avviene in tutte le donne e, laddove succede, i titoli degli anticorpi neutralizzanti sono molto bassi e non proteggono da successive reinfezioni. Inoltre, il 10% delle donne non è in grado di eliminare il virus e l’infezione persistente a livello della mucosa cervicale, è il punto di partenza di una serie di eventi molecolari che portano allo sviluppo di lesioni neoplastiche. Nel 2006-2007 sono stati approvati e commercializzati due vaccini profilattici anti-HPV costituiti dalle proteine L1 del capside virale, assemblate a formare degli pseudovirioni (VLP) tridimensionalmente identici alle particelle virali native ma non infettivi: Cervarix (GSK) contenente le VLP di HPV16 e 18 e Gardasil (Merck) contenente le VLP di HPV6, 11, 16 e 18, quindi protettivo anche nei confronti di infezioni genitali di tipo benigno come i condilomi. Gli studi clinici hanno dimostrato che entrambi i vaccini sono sicuri, capaci di indurre elevati livelli di anticorpi neutralizzanti contro la proteina L1 ed efficaci nel proteggere dall’infezione da parte dei genotipi di HPV presenti nel vaccino. Tuttavia, i vaccini sono in commercio solo da pochi anni e sono necessari ulteriori studi per correlare l’efficacia di protezione con l’entità delle risposte immunitarie indotte. Per studiare l’immunità a lungo termine, la determinazione dei titoli anticorpali (neutralizzanti e non) è uno strumento utile ma non sufficiente, ed è necessario quindi quantificare i linfociti B memoria antigene-specifici. Inoltre, sono ancora pochi i dati disponibili in letteratura sull’induzione delle risposte immunitarie in funzione dell’età di somministrazione del vaccino e soprattutto la maggior parte dei dati di efficacia e di risposte immunitarie indotte da Gardasil e Cervarix provengono dalle aziende che commercializzano i vaccini. In questo contesto, lo studio indipendente da noi eseguito aveva tre obiettivi: 1) sviluppare e standardizzare una metodica di B-cell Elispot per la quantificazione dei linfociti B memoria HPV genotipo-specifici; 2) quantificare i linfociti B memoria e i titoli anticorpali, specifici per ciascun antigene vaccinale, in una popolazione di adolescenti (12 anni) e di donne (20-45 anni) vaccinate con Gardasil o Cervarix, arruolate 1-6 mesi o 4 anni dopo la vaccinazione; 3) comparare l’immunogenicità dei due vaccini anti-HPV. In particolare, ad oggi sono state arruolate 283 volontarie di cui per il vaccino Gardasil n=121 per il gruppo 12 anni, n=112 per il gruppo 20-45 anni e per il vaccino Cervarix n=60 per il gruppo 12 anni. L’arruolamento dei soggetti vaccinati con Cervarix è ancora in corso e lo studio verrà completato nei prossimi 6 mesi. I risultati dello studio hanno dimostrato che le frequenze dei linfociti B memoria HPV genotipo-specifiche indotte dal Gardasil sono elevate 1-6 mesi dopo la vaccinazione in entrambe le coorti di età e, nonostante diminuiscano nel corso del tempo, dopo 4 anni continuano ad essere significativamente elevate indipendentemente dall’età di somministrazione del vaccino. Al contrario, i titoli anticorpali sono influenzati dall’età di somministrazione del vaccino. Infatti, i titoli anticorpali misurati nella coorte di adolescenti sono sempre significativamente superiori rispetto a quelli misurati nella corte delle donne, sia 1-6 mesi sia 4 anni dopo la vaccinazione. In aggiunta, la percentuale di individui i cui titoli anticorpali non sono più misurabili, dopo 4 anni dalla vaccinazione, è significativamente superiore nelle donne rispetto alle adolescenti. Relativamente alla comparazione delle risposte immunitarie indotte dai due vaccini anti-HPV, i risultati preliminari ottenuti in un gruppo di adolescenti vaccinate con Cervarix dimostrano che 1-6 mesi dopo la vaccinazione il Cervarix induce titoli anticorpali e frequenze di linfociti B memoria anti-HPV16 e 18 significativamente superiori rispetto ad adolescenti vaccinate con Gardasil. I risultati ottenuti potranno essere un utile ausilio per il Ministero della Salute per tracciare le linee guida di prevenzione primaria del tumore alla cervice uterina.