Ruolo dell'autofagia nella patogenesi delle miopatie legate al collagene VI

Il collagene VI è una proteina ampiamente diffusa nella matrice extracellulare dei muscoli scheletrici e di altri organi. Mutazioni a carico dei geni codificanti le catene ?1, ?2 e ?3 della proteina causano nell’uomo tre patologie muscolari: la miopatia di Bethlem, la distrofia congenita di Ullrich e la miosclerosi. Gli studi eseguiti in precedenza, prima sui topi con inattivazione mirata del gene Col6a1 e poi confermate sui pazienti, hanno dimostrato come la mancanza totale o parziale del collagene VI porti all’apoptosi nelle fibre muscolari. La morte delle miofibre è causata dalle alterazioni del reticolo sarcoplasmatico e dei mitocondri, ai quali è associata una disfunzione latente. Nonostante questi studi abbiano fornito informazioni cruciali sui difetti patofisiologici nelle malattie legate al collagene VI, rimane ancora poco chiaro quale sia il meccanismo molecolare responsabile del fenotipo miopatico, ed in particolar modo quale sia il legame tra il collagene VI, le alterazioni agli organelli e la morte delle fibre muscolari. In questo lavoro di tesi mi sono quindi dedicato allo studio dei meccanismi molecolari affetti dalla carenza di collagene VI nel muscolo, utilizzando i topi Col6a1–/– come modello sperimentale. Ho ricercato, inizialmente, se vi fossero delle differenze tra topi knockout e topi selvatici nei principali fattori che regolano la morte cellulare. L’analisi delle proteine della famiglia Bcl2 e della chinasi AKT non hanno evidenziato alterazioni di rilievo nei muscoli Col6a1–/–. Tuttavia, la chinasi AMPK è risultata significativamente alterata nei muscoli Col6a1–/–, suggerendo una condizione di deficit energetico che mi ha indotto ad indagare un altro meccanismo di morte cellulare: l’autofagia. La macroautofagia o autofagia è un processo autodegradativo coinvolto sia nella normale sostituzione dei componenti cellulari, sia nella loro rimozione in risposta a situazioni di mancanza di nutrimento o di organelli danneggiati.