Drosophila melanogaster as a model for mitochondrial biology, mitochondrial disease and neurological disorders.

Drosophila melanogaster ha una lunga storia come animale modello per tante malattie umane, incluse le malattie genetiche, la neurodegenerazione e l’alcolismo. Anche se Drosophila fu inizialmente utilizzata come animale modello più di 100 anni fa, rimane comunque un modello rilevante oggi grazie al suo ciclo vitale breve, il suo basso costo e la sofisticazione degli attrezzi molecolari disponibili per la sua manipolazione genetica. Questo modello ha anche meno ridondanza genetica rispetto ai mammiferi, rendendo lo studio della funzione di questi geni molto più diretto, ma malgrado questo possiede un ortologo per 75% dei geni legati a malattie umane. Tutte queste proprietà contribuiscono alla sua rilevanza come modello e sono state sfruttate durante questo progetto. In primis, Drosophila melanogaster è stata usata come modello per il trasporto mitocondriale di deossinucleotidi. Il gene RIM2 in lievito, che è stato precedentemente caratterizzato come trasportatore mitocondriale di deossinucleotidi pirimidinici, ha un omologo in Drosophila: CG18317, qui chiamato drim2, che è stato caratterizzato in questo progetto. Questo gene è stato rimosso in vivo e la funzione mitocondriale e l’integrità del mtDNA sono state caratterizzate. I due omologhi umani per questo gene, PNC-1 e SLC25A36, sono stati espressi nel mutante, per determinare l’omologia funzionale di questi geni e per confermare la validità di questo mutante come modello per il trasporto mitocondriale umano di deossinucleotidi. Questo progetto si è anche focalizzato su una caratterizzazione più approfondita di una linea mutante per dTTC19, un omologo di un gene umano che è già stato collegato alla encefalopatia mitocondriale e la psicosi. Questa caratterizzazione è stata accompagnata dalla generazione di tre linee mutanti che esprimono dTTC19, per confermare che il fenotipo mutante osservato sia dovuto alla mancanta trascrizione di dTTC19. In fine, questo progetto propone un nuovo protocollo che, nella nostra opinione, permetterà di utilizzare Drosophila melanogaster come modello per disturbi neurologici che presentano con sintomi asociali. Un protocollo è stato sviluppato per studiare il comportamento sociale in Drosophila melanogaster e per dimostrare che piccole differenze nei livelli di dopamina o nel contatto sociale dopo l’eclosione possono avere effetti drammatici sulle interazioni sociali in Drosophila. Proponiamo che Drosophila può essere un modello utile per lo studio dei fattori genici coinvolti nelle malattie che presentano con comportamento asociale come l’autismo, il disturbo ossessivo compulsivo, la depressione eccetera. In conclusione, questo progetto sfrutta interamente Drosophila melanogaster come animale modello per la biologia e le malattie mitocondriali. In più, propone un nuovo modo per utilizzare Drosophila come modello che non è stato finora sfruttato.