NEGATIVE CONTROL OF SMAD ACTIVITY PATTERNS THE MAMMALIAN EMBRYO

La regolazione della pluripotenza e l'induzione di specifici percorsi di differenziamento cellulare sono intimamente connessi a uno stretto controllo della via di segnalazione del TGFβ. La regolazione della parte extracellulare di questa via, cioè quella che concerne la biodisponibilità del ligando, è stata oggetto di numerosi studi in anni recenti. Per quanto riguarda invece la parte intracellulare, pochissimo è noto sull’importanza di fattori che controllino in modo negativo l’attività delle Smad nelle cellule dei tessuti di mammifero. Tramite ablazione genetica, con questo studio dimostriamo come l’inibizione di Smad4 da parte di Ectodermin/Tif1γ/TRIM33 (Ecto) sia richiesta per permettere a Nodal (il ligando TGFβ per eccellenza durante lo sviluppo embrionale mammifero) di svolgere le sue funzioni morfogenetiche durante l’embriogenesi murina. La delezione di Ecto sposta le risposte a Nodal sulla finestra di responsività massima, Smad4 dipendente. In questa situazione di ipereccitata responsività alla segnalazione da parte di Smad, emergono fenotipi nuovi sia in tessuti embrionali che extraembrionali, che sono legati ad un’eccessiva attività di Nodal. Nell’endoderma extraembrionale, Ecto serve per confinare l’espressione degli antagonisti di Nodal nell’endoderma viscerale anteriore. Nelle cellule del trofoblasto, Ecto dosa in modo preciso l’attività di Nodal, permettendo l’instaurarsi del delicato equilibrio tra crescita staminale e differenziamento. La delezione di Ecto specificamente nell’epiblasto incanala il differenziamento del mesoderma verso destini di nodo/tessuto organizzatore, mostrando come sia necessaria un’inibizione di Smad4 per permettere l’allocazione ordinata di cellule ai vari destini lungo la stria primitiva. Questo lavoro dimostra come il controllo negativo sulle funzioni delle Smad da parte di Ecto sia una componente fondamentale del meccanismo di lettura da parte delle cellule dei segnali TGFβ.