Modelli avanzati dei dati di risonanza magnetica per studiare le basi biofisiche dei sintomi neurologici del long COVID.

The importance of magnetic resonance imaging (MRI) for the research of in vivo brain alterations of new pathologies was clear since the rising of the COVID-19 pandemic, due to its capability to be sensitive to structural and microstructural alterations, the presence of inflammation, and changes in myelin and iron content. Initially, brain MRI was used in the context of hospitalised patients only, using qualitative sequences to address stroke and inflammatory repose in severe cases. Regarding anosmia, while the first case-studies focused on imaging specific struc- tures of the brain, e.g. the olfactory bulbs or other olfactory-related regions, using only few of the MRI techniques available, the need for a multimodal MRI approach soon emerged to study all changes that could explain COVID-19 prolonged symp- toms. The mixture of symptoms beyond anosmia, such as fatigue, brain fog and cognitive impairment, that persist beyond the acute phase of COVID-19 and cannot be explained by pre-COVID clinical history, are classified as “long COVID” symptoms, whose mechanisms are still unknown. Our hypothesis was that SARS-CoV-2 inflammation was still ongoing causing long COVID symptoms and changes in iron homeostasis being the possible mediators of this persistent inflammation. Given this background, it seemed necessary to i) lead a research on iron homeostasis using sensitive MRI techniques, i.e., quantitative susceptibility mapping (QSM), and implementing novel methods to disentangle the contribution of iron and myelin from the signal, i.e., χ-separation methods and ii) analyse a larger number of MRI metrics, together, to have a more comprehensive framework of the pathophysiological changes that occur in the brain after SARS-CoV-2 infection. The first objective of this thesis was to provide a comprehensive assessment of the value of a key parameter of the χ-separation model, the relaxometric constant Dr, in the context of healthy subjects and propose a more physiologically plausible model. This new model showed a better correlation with myelin sensitive metrics respect to the standard χ-separation. The second aim of this thesis was to provide a comprehensive framework to study the pathophysiological changes that occur in the brain after SARS-CoV-2 infection using a large number of MRI metrics. We found that microstructural and susceptibility alterations of several networks, in particular visual, attentive, limbic and somatomotor, are linked to clinical scores highlighting the complexity of the symptoms and the possibly non-selective nature of long COVID pathophysiology. This thesis work, overall, sheds light on the unique power of magnetic resonance imaging to study the biological underpinnings of long COVID, highlighting possible contributions not yet considered for clinical management of symptoms such as myelin and iron homeostasis. Moreover, from a technical point of view, this thesis demonstrates the importance of investigating model assumptions of susceptibility separation methods to gain a more physiologically plausible picture of the susceptibility sources of brain alterations.

L'importanza della risonanza magnetica (MRI) per lo studio in vivo delle alterazioni cerebrali legate a nuove patologie è emersa chiaramente sin dall'inizio della pandemia di COVID-19, grazie alla sua capacità di essere sensibile ad alterazioni strutturali e microstrutturali, alla presenza di infiammazione e ai cambiamenti nel contenuto di mielina e ferro. Inizialmente, la risonanza magnetica cerebrale è stata utilizzata solo nel contesto dei pazienti ospedalizzati, mediante sequenze qualitative per indagare ictus e risposte infiammatorie nei casi più gravi. Per quanto riguarda l’anosmia, mentre i primi studi di caso si sono concentrati sull’imaging di specifiche strutture cerebrali, ad esempio i bulbi olfattivi o altre regioni correlate all’olfatto, utilizzando solo alcune delle tecniche MRI disponibili, è presto emersa la necessità di un approccio multimodale alla MRI per studiare tutti i cambiamenti che potessero spiegare i sintomi prolungati del COVID-19. La combinazione di sintomi oltre all’anosmia, come affaticamento, nebbia mentale e compromissione cognitiva, che persistono oltre la fase acuta della malattia e non possono essere spiegati dalla storia clinica pre-COVID, viene classificata come sintomatologia da “long COVID”, i cui meccanismi sono ancora sconosciuti. La nostra ipotesi era che l'infiammazione causata da SARS-CoV-2 fosse ancora in atto, causando i sintomi del long COVID, e che i cambiamenti nell’omeostasi del ferro potessero essere i mediatori di questa infiammazione persistente. Alla luce di questo contesto, è sembrato necessario: i) condurre una ricerca sull’omeostasi del ferro utilizzando tecniche MRI sensibili, come la mappatura quantitativa della suscettibilità magnetica (QSM), e implementare nuovi metodi per distinguere il contributo del ferro e della mielina nel segnale, come i metodi di separazione della suscettibilità (χ-separation); ii) analizzare un numero maggiore di parametri MRI, insieme, per ottenere un quadro più completo delle alterazioni fisiopatologiche che avvengono nel cervello dopo l’infezione da SARS-CoV-2. Il primo obiettivo di questa tesi è stato fornire una valutazione approfondita del valore di un parametro chiave del modello χ-separation, la costante rilassometrica Dr, nel contesto di soggetti sani, e proporre un modello fisiologicamente più plausibile. Questo nuovo modello ha mostrato una migliore correlazione con le metriche sensibili alla mielina rispetto al modello standard di χ-separation. Il secondo obiettivo di questa tesi è stato fornire un quadro completo per studiare i cambiamenti fisiopatologici che si verificano nel cervello dopo l’infezione da SARS-CoV-2 utilizzando un ampio numero di metriche MRI. Abbiamo riscontrato che alterazioni microstrutturali e di suscettibilità in diverse reti cerebrali — in particolare quelle visive, attentive, limbiche e somatomotorie — sono correlate ai punteggi clinici, mettendo in evidenza la complessità dei sintomi e la possibile natura non selettiva della fisiopatologia del long COVID. Nel complesso, questo lavoro di tesi fa luce sull’unicità della risonanza magnetica nello studio delle basi biologiche del long COVID, evidenziando contributi finora poco considerati nella gestione clinica dei sintomi, come quelli legati alla mielina e all’omeostasi del ferro. Inoltre, dal punto di vista tecnico, la tesi dimostra l’importanza di indagare le assunzioni dei modelli di separazione della suscettibilità per ottenere una rappresentazione fisiologicamente più plausibile delle fonti di suscettibilità coinvolte nelle alterazioni cerebrali.