Platelet hypermetabolism and dysfunction across the spectrum of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a sex-stratified analysis

Background: La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) rappresenta un problema sanitario in crescente espansione, in ragione della sua elevata e progressiva prevalenza globale, delle limitate opzioni diagnostiche e terapeutiche e della stretta associazione con il rischio cardiovascolare. Le piastrine sono state implicate nella patogenesi della MASLD; tuttavia, i determinanti e le caratteristiche funzionali della disregolazione piastrinica lungo l'intero spettro di malattia non sono ancora stati pienamente chiariti. Metodi: questo studio trasversale ha come obiettivo la caratterizzazione dello stato metabolico e funzionale delle piastrine nella MASLD. Lo studio ha incluso soggetti di eta comparabile con steatosi semplice/MASL (n=42), steatoepatite/MASH (n=28), cirrosi metabolica associata a disfunzione metabolica (n=16) e controlli senza steatosi (n=23). Il fenotipo piastrinico è stato valutato mediante un'analisi integrata comprendente parametri ematologici di routine, marcatori solubili e di superficie di attivazione piastrinica, stato mitocondriale piastrinico e risposte funzionali piastriniche. I parametri piastrinici sono stati analizzati sia come valori assoluti sia, quando appropriato, dopo normalizzazione per conta piastrinica o per indici dimensionali piastrinici. Le analisi sono state inoltre stratificate per sesso biologico. Risultati: Le alterazioni piastriniche sono risultate presenti lungo tutto lo spettro della MASLD e si sono modificate con la progressione della malattia. Nelle fasi precoci, rappresentate dalla MASL, le piastrine mostravano segni di secrezione dei granuli alfa, con aumento del CD40L piastrinico circolante e concomitante riduzione dell'espressione di CD40L di superficie. Nella MASH, il fenotipo piastrinico era caratterizzato da aumento dell'espressione di CD42b, alterazione del profilo di CD44, incremento dell'attività mitocondriale e ridotta attivazione dell'integrina in condizioni basali e dopo stimolazione con agonisti selezionati, indicativi di uno stato di attivazione associato a disfunzione funzionale. Nella cirrosi, le alterazioni piastriniche si associavano a una maggiore quota di mitocondri disfunzionali, suggerendo un progressivo deterioramento dell'omeostasi bioenergetica piastrinica nelle fasi avanzate di malattia. Le analisi stratificate per sesso hanno mostrato che diverse alterazioni erano più evidenti nei maschi, in particolare nella MASH, dove la riduzione della conta piastrinica associata a livelli più elevati di CD40L solubile normalizzato e di CD42b suggeriva una maggiore attivazione piastrinica e un possibile sequestro epaticpo. Conclusioni: Nella MASLD, le piastrine presentano alterazioni stadio-specifiche che coinvolgono attivazione, riprogrammazione metabolica e compromissione funzionale. Questi risultati supportano un ruolo rilevante della disregolazione piastrinica nella fisiopatologia della MASLD e sottolineano il valore di una caratterizzazione piastrinica integrato, comprensiva di analisi stratificate per sesso, per migliorare la comprensione dei meccanismi di malattia e identificare potenziali biomarcatori traslazionali.