The genetic architecture of schizophrenia and bipolar disorder: identity by descent and exome sequencing in a family-based population sample

La schizofrenia e il disturbo bipolare sono malattie genetiche complesse, ciascuna con una prevalenza dell’1% nella popolazione mondiale; una consistente sovrapposizione genetica è stata riportata per i due disordini. Numerosi studi di associazione genome-wide hanno dimostrato come polimorfismi comuni possano rendere conto solo di metà della varianza genetica attribuita ai due disordini. Di conseguenza, l’attenzione si è spostata sulla ricerca di varianti rare. In questo studio viene analizzato un campione di casi tutti provenienti da una comunità chiusa, in cui si registra una elevata prevalenza dei due disordini. Più di 150 casi familiari sono disponibili per lo studio. Considerando queste caratteristiche, è possibile ipotizzare un arricchimento di alleli rari, che ne facilita l’identificazione in questo campione. Inizialmente, è stato escluso un ruolo maggiore per le CNV (copy number variant). Di conseguenza, è stato sviluppato un nuovo approccio per identificare loci condivisi dai pazienti perché ereditati da ancestori comuni (IBD, identical by descent). Una mappa genome-wide degli aplotpi condivisi è stata ottenuta e poi utilizzata per prioritizzare varianti nuove o rare (MAF<1%) derivanti dal sequenziamento dell’esoma di 17 affetti. I risultati suggeriscono che i geni colpiti da queste varianti sono selettivamente coinvolti nei processi di axon guidance e synaptic transmission, entrambi fondamentali per lo sviluppo e il funzionamento del sistema nervoso. In aggiunta, la presenza delle varianti identificate è state inferita per i soggetti non sequenziati, sulla base della mappa IBD. Sono state quindi identificate varianti condivise tra le diverse famiglie, rivelando nel complesso un puzzle di loci coerente con l’architettura genetica complessa e poligenica che caratterizza questi disordini. Tra i geni candidati si ritrovano GRM7 e GRM8, due recettori metabotropici del glutammato, e NCAM1 e NCAN, che hanno un importante ruolo nella formazione delle proiezioni neuronali. Infine, specifiche combinazioni di varianti sono state rilevate in molteplici pazienti di famiglie diverse, indicando possibili interazioni di alleli che incrementano sensibilmente il rischio per i disordini. In conclusione, in questo studio è stato sviluppato un nuovo approccio che combina IBD mapping e whole-exome sequencing per l’investigazione di varianti rare di sequenza in una popolazione chiusa. I risultati forniscono ulteriori indicazioni sull’architettura genetica della schizofrenia e del disturbo bipolare, in aggiunta proponendo un coinvolgimento dei processi di axon guidance e synaptic transmission nell’eziologia. L’identificazione di alcuni geni candidati, poi, potrà indirizzare la ricerca di nuovi target terapeutici per queste malattie comuni che costituiscono un grave carico per la società.