OPA1 orchestrates precocious senescence, degeneration of multiple organs and premature death thought inflammation and metabolic changes

Un network funzionale di mitocondri e essenziale per un tessuto post-mitotico come il muscolo. Il macchinario delle dinamiche mitocondriali e downregolato nella sarcopenia e preservato nei soggetti che fanno attvita fisica costante. La proteina OPA1, coinvolta nel processo di fusione mitocondriale, gioca un ruolo essenziale nelle dinamiche mitocondriali. I livelli di espressione di questa proteina correlano significativamente con la disfunzione muscolare associata all’invecchiamento, in umani e topi. Per caratterizzare il ruolo della proteina OPA1 nel muscolo scheletrico, e soprattutto il suo coinvolgimento nell’invecchiamento, abbiamo generato 2 modelli di delezione del gene nel tessuto muscolare. Il primo modello (costitutivo) presenta la delezione del gene a partire dallo stadio embrionale e il secondo (condizionale) permette di effettuare la delezione in seguito a somministrazione farmacologica, in eta adulta. Il modello costitutivo ha un fenotipo molto grave che porta alla morte dopo otto giorni post-nascita. Per questa ragione ci siamo concentati su quello condizionale. I topi adulti con delezione di OPA1 mostrano un fenotipo di invecchiamento precoce. Il blocco della fusione e sufficiente a indurre cambiamenti metabolici e infiammazione sistemica. Il fattore chiave in questo processo e la miochina FGF21. La delezione simultanea di OPA1 e FGF21 non presenta le principali caratteristiche patologiche del fenotipo, ma pensiamo che altri fattori siano coinvolti nel processo di invecchiamento precoce. Dal confronto tra i diversi modelli a nostra disposizione (Opa1 ko, Opa1/fgf21 ko, Drp1 ko e Opa1/Drp1 ko), che a differenza degli OPA1 ko non muoiono ma hanno livello di FGF21 elevati, abbiamo capito che la differenza principale e l’infiammazione sistemica, presente solo negli Opa1 ko. In particolare, l’unica citochina di origine muscolare espressa per un periodo prolungato e secreta e l’interleuchina 6 (IL6). Vista la mancanza di dati in letteratura sui segnali molecolari che portano all’induzione di IL6, nel muscolo scheletrico, ci siamo concentrati su questo aspetto.